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打開“生命之書”——DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)70周年記

發(fā)布時間：2023-11-24 16:38:40

打開“生命之書”——DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)70周年記(圖1)

導(dǎo) 讀

70年前的DNA雙螺旋模型發(fā)現(xiàn)在分子水平上打開了“生命之書”；研究者由此認識到，生命最根本的基石就是4個堿基“字母”及其相應(yīng)的“書寫”規(guī)則。從此，對基因信息的“閱讀”就成為了現(xiàn)代生命科學(xué)的主旋律。研究者在此基礎(chǔ)上開發(fā)了各種基因測序技術(shù)和編輯技術(shù)，在眾多微生物和動植物中實現(xiàn)了對基因的改造和編輯。近年來研究者還開展人工化學(xué)合成生命的探索，并嘗試創(chuàng)建全新的生命形式。

打開“生命之書”——DNA雙螺旋發(fā)現(xiàn)70周年記

吳家睿^1,2

（1 中國科學(xué)院分子細胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心，上海 200031；2 上海交通大學(xué)安泰經(jīng)濟與管理學(xué)院，上海200030）

生物體與非生物體之根本差異在于，生物體能夠保存和利用信息，并把自身的信息一代又一代地傳遞下去。從古至今，人們一直試圖闡明生物體這種承載和傳遞信息的能力。這個夢想在1953年終于得到了實現(xiàn)——美國科學(xué)家沃森（Watson J）和英國科學(xué)家克里克（Crick F）提出了DNA雙螺旋模型，借此在分子水平上清晰地解釋了生物體是如何保存和傳遞信息；而分子生物學(xué)也在此基礎(chǔ)上誕生，現(xiàn)代生命科學(xué)的“帷幕”也就此正式拉開。70年過去了，人們從DNA雙螺旋的研究中取得了哪些重要的突破？

1 “生命之書”的閱讀

研究者從DNA雙螺旋模型中認識到，生命的底層邏輯是“文字”，即生命用“A”、“T”、“G”、“C”4種堿基作為基本單元連接成長長的多核苷酸鏈，這樣的兩條多核苷酸鏈相互纏繞而形成DNA雙螺旋。這4種堿基正是記錄生命遺傳信息的“字母”，其中每3個堿基組成一個類似“單詞”的遺傳密碼子，對應(yīng)一個特定的氨基酸。從4種堿基中選擇3種來構(gòu)成1個密碼子的總數(shù)為64，所以生物體擁有64個密碼子 “單詞”。由于生物體用來合成蛋白質(zhì)的天然氨基酸僅僅有20種，因此除了甲硫氨酸和色氨酸分別由一個密碼子決定以外，其他18種氨基酸分別對應(yīng)2~6個密碼子。生物體內(nèi)的“基因”正是一段由多種密碼子連接起來的堿基“句子”，用來指導(dǎo)一種蛋白質(zhì)的氨基酸組成和排序。

由此可見，大自然在創(chuàng)造生命時采用了寫書的方式，自然界的萬千生命種類就如同萬千本書——只需要4個堿基作為基本的字母，就可以創(chuàng)作出無數(shù)的作品。因此，研究者的主要工作通常就是閱讀 “生命之書”中的一段段堿基序列組成的基因“句子”，并揭示這些句子的含義和可能的生物學(xué)功能。

1.1 識文斷字——編碼基因的認識

研究者最初認為，一個編碼基因用于指導(dǎo)一種蛋白質(zhì)的合成。但隨著“閱讀”工作的深入，研究者發(fā)現(xiàn)，雖然這種“一基因一蛋白”的觀點在大腸桿菌等簡單生物體上基本成立，但在動植物等復(fù)雜生物體上情況就明顯不一樣了——這類生物體擁有大量的“斷裂基因”，即在一個編碼蛋白質(zhì)的堿基序列之間插有若干段不編碼蛋白的堿基序列，其基因內(nèi)編碼蛋白質(zhì)的堿基序列稱為“外顯子”（Exon），而不編碼的堿基序列則稱為“內(nèi)含子”（Intron）。換句話說，“斷裂基因”就好比一個完整的“語句”被拆開，在中間加入了一些無意義的文字。研究者還注意到，生命形式越高等，斷裂基因就越多。如在單細胞真核生物“芽殖酵母”里，只有4%的基因擁有內(nèi)含子；而在小鼠或人的基因組內(nèi)，絕大部分基因都擁有內(nèi)含子。

對擁有眾多斷裂基因的復(fù)雜生物體而言，一個斷裂基因內(nèi)多個外顯子通常會受到不同的剪切和拼接，稱為可變剪接；如果把不同的外顯子用可變剪接方式進行連接，一個基因就能制造出多種蛋白質(zhì)。據(jù)統(tǒng)計，人的編碼蛋白質(zhì)的轉(zhuǎn)錄鏈平均含有8.7個外顯子，小鼠的轉(zhuǎn)錄鏈則平均含有8.4個外顯子。舉一個極端的例子，在小鼠的基因組內(nèi)有一個稱為DSCAM的基因，它有6.1萬個堿基，通過剪接可以形成含有24個外顯子，長為7 800個堿基的mRNA。但這個基因的外顯子有許多不同的剪接方式，如果把所有可能的剪接方式都考慮進去，這個基因能夠產(chǎn)生的mRNA和蛋白質(zhì)的種類，可以超過3.8萬種（小鼠基因組的全部基因數(shù)也不過是2.2萬左右）[1]

研究者最初認為非編碼的內(nèi)含子序列沒有什么功能。但許多實驗表明，內(nèi)含子在生命活動中也發(fā)揮著重要的作用。例如，有研究發(fā)現(xiàn)，內(nèi)含子能夠促進擁有它的斷裂基因的活性；此外，部分內(nèi)含子序列可以用來產(chǎn)生微小RNA（microRNA, miRNA）等非編碼RNA調(diào)控元件。不久前，加拿大科學(xué)家通過對酵母細胞基因組內(nèi)所有內(nèi)含子的逐一敲除研究，發(fā)現(xiàn)多數(shù)內(nèi)含子都可以用來調(diào)控細胞對營養(yǎng)匱乏的響應(yīng)[2]。美國科學(xué)家也同時揭示出，酵母的34個內(nèi)含子在剪切后繼續(xù)穩(wěn)定的存在于細胞內(nèi)，并在外部壓力條件下用來幫助細胞的生存[3]。

轉(zhuǎn)錄產(chǎn)生的mRNA剪切還導(dǎo)致了一類環(huán)狀RNA（circular RNA）的形成，即前體mRNA（pre-mRNA）除了采用常規(guī)剪切產(chǎn)生成熟的mRNA 之外，還可以在特異性反向剪切作用下，把下游3'剪接位點在一個或多個外顯子上以相反的順序與上游5'剪接位點連接，形成環(huán)狀RNA[4]。這類環(huán)狀RNA廣泛存在于各種生物體內(nèi)；有實驗表明：一個HeLa細胞內(nèi)通常就含有總數(shù)為1萬個拷貝數(shù)的環(huán)狀RNA[5]。重要的是，環(huán)狀RNA還廣泛地參與到各種生命活動，包括調(diào)控基因轉(zhuǎn)錄和蛋白質(zhì)合成，影響細胞內(nèi)的多種生物學(xué)過程，并參與到機體的免疫調(diào)控等多種生理或病理活動中[4]。

1.2 察言觀色——表觀遺傳的發(fā)現(xiàn)

“生命之書”擁有眾多編碼各種蛋白質(zhì)的基因，生物體必須精準(zhǔn)地控制這些基因，以便在需要時制造出特定的蛋白質(zhì)。為此，生命在基因到蛋白質(zhì)合成的過程中增加了一個中間步驟，稱為“轉(zhuǎn)錄”——把基因的堿基序列之信息轉(zhuǎn)錄到一條稱為“信使RNA”（mRNA）的堿基序列之上，然后用mRNA作為模板指導(dǎo)蛋白質(zhì)合成。也就是說，生命通過轉(zhuǎn)錄方式選擇性地“閱讀”基因。近年來的研究發(fā)現(xiàn)，DNA上的許多堿基序列通常被化學(xué)基團進行修飾，其中最常見的是甲基化修飾，即DNA甲基化轉(zhuǎn)移酶在多核苷酸鏈的胞嘧啶“C”上用共價鍵結(jié)合一個甲基基團（CH3）。而DNA甲基化修飾的主要功能正是調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄活動，或促進某個基因的轉(zhuǎn)錄，或抑制其轉(zhuǎn)錄。以色列科學(xué)家最近發(fā)布了目前最大規(guī)模的正常人39種細胞類型的DNA甲基化圖譜；他們發(fā)現(xiàn)，同種細胞類型的DNA甲基化模式在不同個體之間高度一致；這意味著DNA甲基化模式影響著特定的細胞分化和細胞類型的維持[6]。

染色質(zhì)上的組蛋白修飾同樣在基因轉(zhuǎn)錄調(diào)控中發(fā)揮著重要作用。組蛋白H3和H4的乙?；揎椏墒沟萌旧|(zhì)結(jié)構(gòu)更為開放，從而有利于基因的轉(zhuǎn)錄；而它們的去乙?；瘎t會抑制轉(zhuǎn)錄的進行。由于DNA和組蛋白的化學(xué)修飾通常受到機體內(nèi)外環(huán)境的調(diào)節(jié)，從而成為了生命響應(yīng)環(huán)境變化來控制基因轉(zhuǎn)錄的重要手段。例如，研究者發(fā)現(xiàn)，一種組蛋白去甲基化酶KDM6B調(diào)控一種海龜?shù)臏囟纫蕾囆托詣e決定——在溫度高時（如320C），這個酶不活躍，組蛋白H3保持著甲基化狀態(tài)，這種海龜發(fā)育為雌龜；在溫度低時（如260C），該酶被激活，然后將雄性性腺分化的關(guān)鍵基因Dmrt1啟動子區(qū)域組蛋白H3上的甲基化修飾基團去除，使得Dmrt1轉(zhuǎn)錄，進而導(dǎo)致了雄龜?shù)男纬蒣7]。

最重要的是，這些控制基因轉(zhuǎn)錄活動的化學(xué)修飾往往可以通過細胞分裂的過程傳遞給子代細胞。顯然，在這種基因的化學(xué)修飾的傳遞過程中，DNA堿基序列本身并沒有發(fā)生改變。人們把這種DNA堿基序列的化學(xué)修飾信息傳遞之現(xiàn)象稱為表觀遺傳；由此產(chǎn)生了一門新學(xué)科：表觀遺傳學(xué)（Epigenetics）。如果把DNA堿基序列的各種化學(xué)修飾視為不同的顏色，那么生命之“書”就不再是最初人們認識到單色印刷本，而是一本五顏六色的彩色圖書——不僅用堿基序列寫出的 “文字”可以被復(fù)印和傳遞，而且用化學(xué)基團涂抹在這本“書”里的各種“顏色”也可以被復(fù)印和傳遞。

表觀遺傳現(xiàn)象的發(fā)現(xiàn)不僅打破了堿基序列是生命遺傳活動唯一載體的教條，而且被一系列研究證明表觀遺傳信息在某些情況下可以從親代遺傳給子代。例如，在斑馬魚受精卵的發(fā)育過程中，來自父本的DNA甲基化修飾模式一直保持，直至胚胎發(fā)育的囊胚期才被消除重建；而來自母本染色體的甲基化修飾模式則在胚胎發(fā)育的初期就很快被消除，然后在這些母本染色體上按照父本DNA甲基化修飾模式進行了重建[8]。也就是說，這些源自精子的DNA甲基化修飾模式可以被遺傳到子代，并用來指導(dǎo)子代的胚胎早期發(fā)育。最近的一項研究指出，在小鼠體內(nèi)“Ankrd26”和“Ldlr”兩個基因的啟動子上人為產(chǎn)生的甲基化狀態(tài)能夠遺傳給子代，且至少可以穩(wěn)定地遺傳到F6代；重要的是，這兩個基因的人工甲基化所誘發(fā)的表型也可以在子代中穩(wěn)定繼承[9]。

由于生物體所在的環(huán)境是控制表觀遺傳修飾的主要因素，因此表觀遺傳活動把生命的開放性提升到了一個新的高度，使得外部環(huán)境的信息通過表觀遺傳修飾與機體內(nèi)的DNA堿基序列上信息進行整合，不僅能夠影響個體的生理和病理活動，還能夠傳遞給下一代。

2 “生命之書”的編寫

人類認識自然的一個主要目的是要改造自然，為人類服務(wù)。同樣，人類也不會停留在對生命的“閱讀”階段，而是努力地發(fā)展各種新技術(shù)去改造生命。為了改寫“生命之書”，研究者發(fā)展出了二種基本工具：識別“字母”——測定DNA上4種堿基的排列順序；編輯“文字”——剪切和連接DNA上的堿基序列。

DNA測序技術(shù)是用來識別“生命之書”里 “堿基文字”最主要的技術(shù)。早在1977年，生命科學(xué)界在測量DNA堿基序列上就取得了重大突破，其中英國科學(xué)家桑格（Sanger F）發(fā)明了酶法，美國科學(xué)家吉爾伯特（Gilbert W）發(fā)明了化學(xué)法；同年桑格還利用其技術(shù)測定了第一個生物體——噬菌體X174——的全基因組序列，共5 375個堿基。桑格的測序技術(shù)被稱為第一代DNA測序技術(shù)。不過，當(dāng)今生命科學(xué)研究的主流是第二代測序技術(shù)，其主要特點是檢測通量高；它不僅大大降低了測序成本，而且還明顯提高了測序速度，用一代測序技術(shù)完成一個人類基因組30億個堿基的測序需要3年左右的時間，而使用二代測序技術(shù)則可能在1周內(nèi)即可完成。不久前研究者又開發(fā)出了能夠檢測單個多核苷酸分子的第三代測序技術(shù)。

在基因編輯領(lǐng)域，研究者開發(fā)出來的“基因剪刀”是各式各樣的核酸酶，其中最常用的是“限制性內(nèi)切酶”；這類酶能夠識別DNA上特定的堿基序列，從而找到準(zhǔn)確的剪切位點并實現(xiàn)DNA鏈內(nèi)的定點切割。2012年，美國科學(xué)家通過改造細菌的核酸酶系統(tǒng)發(fā)展出一種全新的“CRISPR-Cas9”技術(shù)，現(xiàn)已成為進行基因編輯最強有力的工具。此外，研究者也有針對性地發(fā)展出了若干能夠把DNA 鏈間缺口連接起來的DNA連接酶。

2.1 移花接木——基因工程的誕生

20世紀(jì)70年代，隨著DNA限制性內(nèi)切酶的發(fā)現(xiàn)，研究者開始了“生命之書”的編寫工作，并把這類在分子水平上對DNA堿基序列進行操作的技術(shù)稱為“基因工程”（genetic engineering）——通常是將外源基因轉(zhuǎn)入到受體細胞，從而使其特性發(fā)生改變或產(chǎn)生新的性狀。在這個過程中，首先是利用限制性內(nèi)切酶把一種生物體（供體）DNA上的特定基因切下來，將其與質(zhì)粒或病毒等載體上的DNA在體外人工連接而形成新的重組DNA，然后轉(zhuǎn)送到另一種生物體（受體）中進行擴增和表達。

基因工程誕生以來，為人類的福祉做出了巨大的貢獻。生產(chǎn)治療糖尿病的胰島素就是一個典型范例。2022年是胰島素用于臨床治療的第100周年。第一代醫(yī)用胰島素主要是源于?；蜇i的胰腺提取物。這種生產(chǎn)方式不僅比較昂貴，而且產(chǎn)量很低，遠不能滿足臨床需求。1981年，美國研究者利用基因工程技術(shù)，將人的胰島素基因?qū)氪竽c桿菌，通過大腸桿菌大量生產(chǎn)重組人胰島素。從此第一代胰島素產(chǎn)品完全被這個第二代產(chǎn)品所取代。為了進一步提高胰島素的療效和安全性，研究者又對胰島素基因進行精細的改造，獲得了第三代產(chǎn)品——重組胰島素類似物。

基因工程在農(nóng)作物領(lǐng)域同樣發(fā)揮了巨大的作用。當(dāng)前，“轉(zhuǎn)基因作物”已經(jīng)深入到人們生活的許多方面。1983年，科學(xué)家培育出了第一個轉(zhuǎn)基因作物——轉(zhuǎn)基因煙草；到2002年，世界上大約有550萬~600萬煙農(nóng)種植轉(zhuǎn)基因煙草。1996年，美國的農(nóng)場主開始種植一種轉(zhuǎn)基因大豆——在這種大豆里轉(zhuǎn)入了植物“矮牽牛”的一種抗性基因，從而可以抵抗殺草劑。2021年，美國轉(zhuǎn)基因大豆種植面積占美國大豆種植面積的95%，總產(chǎn)量為1.2億噸。

2.2推陳出新——基因編輯的迭代

雖然基于DNA限制性內(nèi)切酶的基因工程技術(shù)取得了許多突出的成果，但是該技術(shù)在基因編輯的應(yīng)用中也表現(xiàn)出來一些明顯的不足，如實驗流程比較復(fù)雜，結(jié)果獲取需時較長，編寫能力不夠精準(zhǔn)等。為此，研究者一直在努力開發(fā)更好的基因編輯技術(shù)，直至2012年，美國科學(xué)家杜德娜（Doudna JA）和卡彭特（Charpentier E）在細菌的基因編輯系統(tǒng)基礎(chǔ)上發(fā)展出了一種理想的基因編輯技術(shù)——英文的縮寫名稱為“CRISPR-Cas9”。這種技術(shù)的基本原理是：利用一段設(shè)計好的RNA序列“sgRNA”引導(dǎo)DNA內(nèi)切酶“Cas9”至特定的DNA序列上進行剪切。該技術(shù)經(jīng)過不斷的“迭代”，目前不僅可以在細胞的基因組特定位置內(nèi)插入長達36 000個堿基的外源DNA片段[10]，而且可以在細胞內(nèi)的DNA乃至RNA的序列上進行單個堿基的修改[11-12]。

這類新型基因編輯技術(shù)的出現(xiàn)顯著提升了人類抗擊疾病的能力，尤其為治療基因堿基序列異常的遺傳性疾病提供了有力的武器。據(jù)統(tǒng)計，目前已知的單基因遺傳病超過9 000種，對人類的健康造成了巨大的危害。例如，血紅蛋白基因異常能造成“地中海貧血”，目前全球有近3.5億“地中海貧血”基因的攜帶者；中國長江以南各省是該病的高發(fā)區(qū)，在部分高發(fā)地區(qū)這種基因的攜帶者在人群中超過10%。過去沒有好的治療藥物或方法，重度的地中海貧血患者只能定期進行輸血；而現(xiàn)在則有望利用CRISPR技術(shù)來治療地中海貧血；目前全球進入臨床研究階段的地中海貧血基因編輯治療產(chǎn)品已知的有6個，其中5個是采用CRISPR技術(shù)。美國科學(xué)家杜德娜在關(guān)于 CRISPR技術(shù)的最新綜述中進一步指出，“CRISPR在治療某些特定疾病方面的潛力已經(jīng)得到了很多的關(guān)注，但我更相信，在未來幾年我們將會看到CRISPR在疾病預(yù)防方面有著全新的應(yīng)用” [13]。

值得注意的是，CRISPR技術(shù)在改良農(nóng)作物品種方面也同樣有著巨大的優(yōu)勢。它不僅可以利用外源基因來改造作物，而且能夠把作物自身的基因按照設(shè)計好的目標(biāo)直接進行“改寫”。中國科學(xué)家高彩霞2013年在世界上首次報道了利用CRISPR技術(shù)編輯水稻和小麥DNA序列的研究工作[14]，并在2014年報道了使用CRISPR技術(shù)修改了一種六倍體小麥的一個基因序列，從而使編輯后的小麥能夠抵抗小麥白粉病的侵襲[15]?？梢哉f，在CRISPR等一系列基因編輯技術(shù)的推動下，傳統(tǒng)的那種不可控的作物自然育種在未來將轉(zhuǎn)變?yōu)楦叨瓤煽氐淖魑镌O(shè)計育種。正是在這樣的形勢推動下，中國國家自然科學(xué)基金委員會和中國科學(xué)院不久前聯(lián)合發(fā)起了“未來作物設(shè)計項目”[16]。

3 “生命之書”的創(chuàng)作

人工合成生命始終是研究者在探索生命奧秘過程中一個不滅的夢想。早在1828年，德國化學(xué)家維勒（Wolher F）就在實驗室中利用氰酸銨合成了尿素，首次證明了人們可以在實驗室里利用簡單的無機分子合成源自生物體內(nèi)的有機化合物。20世紀(jì)60年代，中國科學(xué)家在世界上首次人工合成了第一個具有生物活性的蛋白質(zhì)——由51個氨基酸組成的牛胰島素；于1981年又在世界上首次人工合成了具有生物活性的多核苷酸鏈——由76個核苷酸組成的酵母丙氨酸轉(zhuǎn)移核糖核酸（酵母tRNAAla）。隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展，研究者近年來在實驗室合成生命的能力也在顯著的提高，他們甚至試圖創(chuàng)作出自然界不存在的“生命之書”。

3.1 按圖索驥——試管里合成的生命

2010年5月，美國生物學(xué)家文特爾（Venter C）發(fā)布了世界上首個“人造生命”——科學(xué)家依據(jù)一種最簡單的細菌基因組序列之信息，首次全人工化學(xué)合成了這個完整的、長度超過100萬個堿基的基因組；且含有這一人造基因組的人工細菌能夠展現(xiàn)出相應(yīng)的生命活動[17]。不久前，美國和中國等多國科學(xué)家聯(lián)合發(fā)起的“合成酵母基因組計劃”（Synthetic Yeast Genome Project, Sc2.0），提出了一個更為宏大的目標(biāo)——把擁有大約2 400萬個堿基的芽殖酵母基因組序列用化學(xué)合成方式復(fù)制出來；芽殖酵母基因組共有16條染色體，Sc2.0在2014年完成了一條酵母染色體的化學(xué)合成，至2017年又完成了5條染色體的化學(xué)合成，中國科學(xué)家完成了其中4條。

20世紀(jì)90年代啟動的“人類基因組計劃”（Human Genome Project, HGP）的目標(biāo)是，把人類自身這部由30億個堿基構(gòu)成的“天書”通過測序技術(shù)完整地“閱讀”一遍。它的實施為生命科學(xué)和醫(yī)學(xué)帶來了革命性的變化。而在2016年5月，100多位專家學(xué)者在美國哈佛大學(xué)開會，提出了要把人類基因組這部“天書”用化學(xué)合成的方式在試管里“寫”出來，稱為“人類基因組計劃——編寫版”（HGP-Write）[18]?？梢韵胍?，未來一旦HGP-Write正式實施，必將對人類認識和控制自身帶來更為深遠的影響和意義?！?/section>

3.2 奇思妙想——人造新生命的序曲

研究者的腳步并沒有停留在按照自然界已有的“生命之書”進行復(fù)制，而是開始按照人的意愿來創(chuàng)作全新的“生命之書”。例如，美國生物學(xué)家文特爾在其化學(xué)全合成的首個“人造生命”上進行了設(shè)計和改造，把他認為冗余的或非必需的基因“句子”從該基因組上刪除，化學(xué)合成了“微型細菌基因組”，原基因組序列1 079 kb在改造后被縮減至531 kb,而基因數(shù)目也減至473個；這種壓縮導(dǎo)致含有這個微型基因組的細胞自我繁殖的速度比具有全長基因組序列的細胞快了幾乎5倍[19]。

自然狀態(tài)下的“生命之書”通常擁有64個“單詞”——遺傳密碼子，用來指導(dǎo)20種天然氨基酸合成蛋白質(zhì)，其中有一些密碼子是冗余的，稱為同義密碼子。2019年，英國科學(xué)家發(fā)布了一個“人造”大腸桿菌，它含有一個人工設(shè)計并化學(xué)合成的人造大腸桿菌基因組，其中全新設(shè)計并合成的人工基因“句子”大約包含 400 萬個堿基對；在這些人工設(shè)計的基因里，只保留了61個遺傳密碼子，刪除了編碼絲氨酸的2個同義密碼子（TCG、 TCA）和1個終止密碼子（TAG）；而這些改造過的基因序列仍然可以制造出正常的蛋白質(zhì)[20]。研究者進而將這個化學(xué)合成的大腸桿菌里對應(yīng)TCG和 TCA的tRNA以及相關(guān)的釋放因子（Release factor-1）移除，使該人造菌株擁有了對噬菌體的完美抵抗力[21]；此外，研究者還把該菌株里有意義密碼子重新排布，合成了非天然的氨基酸聚合物和大環(huán)化合物[21]。

研究者不僅試著修改基因“句子”和密碼“單詞”，而且在堿基“字母”上也做起了文章。2014年，美國研究者宣布他們在大腸桿菌的DNA序列里加入了兩種非天然堿基——dNaM和dTPT3（被簡稱為X和Y堿基），這兩個堿基也能夠在體內(nèi)通過復(fù)制的方式傳遞信息[22]；研究者認為，這種6個堿基系統(tǒng)理論上可以指導(dǎo)合成的氨基酸數(shù)目將從20種變成172種[22]。而在2017年的論文里，這些研究者進一步證明，這兩個插入到天然基因序列里的非天然堿基，能夠在蛋白質(zhì)合成中引入特定的天然氨基酸或非天然氨基酸[23]。不久前，另外一組美國研究人員進一步開發(fā)出來添加了4個人工堿基的“8堿基”DNA雙螺旋，并且通過結(jié)構(gòu)分析技術(shù)證明：“新的DNA晶體結(jié)構(gòu)完整，保持了正確的堿基配對，同時沒有丟失天然DNA的關(guān)鍵性特征” [24]；研究者同時還發(fā)展出了具有8個堿基的RNA分子[24]。

4 小結(jié)

DNA雙螺旋模型的發(fā)現(xiàn)讓我們認識到，生命最根本的基石就是4個堿基“字母”及其相應(yīng)的“書寫”規(guī)則。這一發(fā)現(xiàn)為我們打開了“生命之書”的閱讀之門，引導(dǎo)我們進入了比世界上任何一個圖書館藏書都要豐富的“生命之書”殿堂。

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