實(shí)時(shí)更新中芯匯金最新動(dòng)態(tài)，了解中芯匯金
“歸去來兮”的顏寧，引發(fā)了科技圈的關(guān)注。
關(guān)注的焦點(diǎn)之一在于，有人認(rèn)為AlphaFold公布了超過350000種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型，覆蓋幾乎整個(gè)人類蛋白質(zhì)組，并表示AI已經(jīng)砸了結(jié)構(gòu)生物學(xué)家的飯碗。
雖然科學(xué)家與AI各有所長(zhǎng)，兩者并非取代關(guān)系，但這也從側(cè)面體現(xiàn)了AI在蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)方面的強(qiáng)大能力——它運(yùn)算速度快、不需要休息，曾被人詬病的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確度也越來越高。
而這種能力被科學(xué)家移花接木到制藥行業(yè)，可用于發(fā)現(xiàn)全新的藥物研發(fā)過程，比如全球款獲批的新冠特效藥Paxlovid，便依靠晶泰科技的預(yù)測(cè)算法，僅用六周就確認(rèn)了該候選藥物的優(yōu)勢(shì)晶型。
而AI制藥，也日益為人關(guān)注。
本期邀請(qǐng)到了圖靈 ? 達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室副主任 趙宇，一起來聊聊「AI制藥」的技術(shù)路線、瓶頸與突破點(diǎn)。趙宇——中科計(jì)算技術(shù)西部研究院客座教授；圖靈 ? 達(dá)爾文實(shí)驗(yàn)室副主任，計(jì)算醫(yī)學(xué)的發(fā)起與倡導(dǎo)人之一， “計(jì)算醫(yī)學(xué)沙龍”召集人。長(zhǎng)期深耕信息技術(shù)產(chǎn)業(yè)，融合IT+BT推進(jìn)生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)。
AI為制藥
AI制藥到底有多火？據(jù)上海國(guó)際生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)周發(fā)布的《2022AI制藥行業(yè)觀察報(bào)告》統(tǒng)計(jì)，從2014年至2018年，全球AI制藥領(lǐng)域的投資額增長(zhǎng)了15倍。國(guó)外AI制藥的先行者如Exscientia、Recursion等，均在此期間成立并發(fā)展壯大。
在AI制藥的領(lǐng)域，中國(guó)公司也沒有缺席。僅2021年，國(guó)內(nèi)便有20余家AI制藥公司獲得融資，融資額近百億元。麥肯錫的報(bào)告也顯示，全球融資額前20的AI制藥公司中，有29%的資金都來自中國(guó)。中國(guó)的創(chuàng)企和資本，都是AI制藥領(lǐng)域的重要力量。
那么，為什么我們需要AI制藥呢？
一方面，生物醫(yī)藥行業(yè)素有新靶點(diǎn)缺乏驗(yàn)證，而熱門靶點(diǎn)研發(fā)扎堆的情況，這導(dǎo)致藥企做了大量重復(fù)工作。另一方面，新藥研發(fā)的周期慢、失敗率高，藥物發(fā)現(xiàn)和藥物臨床階段又要投入大量資金。
而AI制藥公司，便是用人工智能來優(yōu)化新藥研發(fā)的流程。利用強(qiáng)大的算力和算法，AI制藥公司能大大縮短藥物發(fā)現(xiàn)的周期，減低藥物發(fā)現(xiàn)階段的時(shí)間和人力成本。另外，AI還能通過機(jī)器自主學(xué)習(xí)，發(fā)現(xiàn)專家經(jīng)驗(yàn)以外的規(guī)律，優(yōu)化藥物研發(fā)流程。
《2022AI制藥行業(yè)觀察報(bào)告》數(shù)據(jù)顯示，AI能將藥物發(fā)現(xiàn)、臨床前研究的時(shí)間將縮短接近40%，節(jié)約臨床試驗(yàn)階段約50%~60%的時(shí)間。
根據(jù)研發(fā)思路不同，AI制藥存在兩條不同的技術(shù)路線。
AI+分子
一條是以英矽智能、晶泰科技等為代表的“AI+分子”技術(shù)路線。這類公司會(huì)利用自研的算法去發(fā)現(xiàn)新的分子，并且將大量有關(guān)靶點(diǎn)、疾病、臨床試驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室數(shù)據(jù)投喂給算法，以預(yù)測(cè)新分子的物理化學(xué)參數(shù)、結(jié)合分?jǐn)?shù)、與藥物相似的特征等屬性，挑選出據(jù)有成藥潛力的分子，帶入臨床。
以「英飛智藥」為例，該公司自研了一個(gè)基于物理模型+數(shù)據(jù)驅(qū)動(dòng)的AI藥物分子設(shè)計(jì)平臺(tái)——智藥大腦（PharmaMind）。
該平臺(tái)能夠利用AI挑選出有價(jià)值和容易成藥的靶點(diǎn)進(jìn)行開發(fā)，并利用知識(shí)圖譜、分子評(píng)估等技術(shù)，融合人工智能和計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)的多種模型，對(duì)化合物的多維度性質(zhì)進(jìn)行評(píng)價(jià)，包括理化性質(zhì)、成藥性、可合成性，對(duì)接打分和藥效團(tuán)匹配打分等等。據(jù)「英飛智藥」的數(shù)據(jù)，該平臺(tái)的設(shè)計(jì)成功率大于20%。
AI+疾病
另一條則是以Insitro、「哲源科技」等為代表的“AI+疾病”技術(shù)路線。這類公司將藥物的研發(fā)流程反了過來，先在微觀的層面找到基因和疾病的關(guān)聯(lián)，再去尋找控制基因表達(dá)、抑制疾病發(fā)作的藥物。
“AI+疾病”的制藥公司Insitro，在2019年與吉利德達(dá)成戰(zhàn)略合作，共同研發(fā)治療非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的創(chuàng)新療法。該公司的思路簡(jiǎn)單來說是挑選出不正常的肝臟細(xì)胞，挨個(gè)敲除基因，觀察哪個(gè)或哪幾個(gè)基因敲除后，能改善肝臟細(xì)胞的疾病表現(xiàn)，甚至使細(xì)胞恢復(fù)正常。
從技術(shù)的角度上講，這雖然能夠走通，但卻是一個(gè)非常奢侈的方案。人類23對(duì)染色體中共有2萬~3萬個(gè)基因，這些基因和基因組合的數(shù)量龐大，需要消耗大量算力執(zhí)行篩選。2021年Insitro獲得了4億美元C輪融資，但這也遠(yuǎn)不足以維持該方案的龐大開支。
而「哲源科技」的思路與Insitro略有不同，其做法是搭建一個(gè)虛擬細(xì)胞行為算法流程，去分析、解釋變異的基因如何驅(qū)動(dòng)細(xì)胞的生理活動(dòng)，這些活動(dòng)帶來什么影響，“這些變異基因改變細(xì)胞生理活動(dòng)的走向、強(qiáng)度都能在這個(gè)流程里評(píng)估出來”。
「哲源科技」把這套流程稱作“基因組霰彈槍損傷評(píng)估流程”。人類在“出廠”前，就好像被上帝拿了把霰彈槍對(duì)每個(gè)人都開了一槍，造成了隨機(jī)的損傷，也就是基因突變。而「哲源科技」的工作，就是用算法搞清楚這些變異造成了什么全局性的生物學(xué)事件的變化。團(tuán)隊(duì)沒有直接將基因變異與疾病建模關(guān)聯(lián)，而是先研發(fā)了算法，將基因?qū)咏稻S到細(xì)胞功能事件的數(shù)字化模型，再去與疾病、藥物關(guān)聯(lián)，來提升從數(shù)據(jù)中發(fā)現(xiàn)新洞見的可能性。
圖片來源：哲源科技
洞悉疾病
對(duì)制藥領(lǐng)域數(shù)字孿生概念來一場(chǎng)考古，我們發(fā)現(xiàn)，早在2007年歐洲就已經(jīng)提出了腫瘤數(shù)字雙胞胎（THE DIGITAL TWIN IN ONCOLOGY）的概念。2011年，歐盟就曾經(jīng)資助過ContraCancrum項(xiàng)目，通過為惡性腫瘤的發(fā)展建模，在不同的生物復(fù)雜性水平上（例如血管生成、胚胎學(xué)、生物力學(xué)、醫(yī)學(xué)圖像分析等方面）更好地理解癌癥，模擬對(duì)各種治療方案的反應(yīng)。
腫瘤的數(shù)字孿生可以發(fā)展出各有特色的技術(shù)樹。
「哲源科技」要把每個(gè)患者投射成生命功能的數(shù)字孿生體。有了上千種通路和細(xì)胞行為等功能的數(shù)字化模型后，免疫、代謝、應(yīng)激、生長(zhǎng)因子、抑制腫瘤、促進(jìn)腫瘤等等復(fù)雜的生物學(xué)事件都可以被數(shù)字化，每個(gè)生物學(xué)事件都擁有了一個(gè)“儀表盤”。每一個(gè)患者的生命功能定量化地投射到這些儀表盤上面。找準(zhǔn)基線樣本做基線數(shù)據(jù)后，每個(gè)患者的每個(gè)儀表盤上面就有了自己的專屬指示燈，哪個(gè)生命功能異常，一目了然了。
19路圍棋盤的361個(gè)落點(diǎn)，可以變幻出無數(shù)的棋路。同樣，上千條細(xì)胞內(nèi)確定性事件的數(shù)字化儀表盤可以組合模擬千變?nèi)f化的疾病發(fā)生發(fā)展情況。
擁有了這些生命功能的數(shù)字化儀表盤后，哲源的科學(xué)家們?cè)诮忉屓祟惢蚪M的這些變異的功能如何影響疾病的發(fā)生發(fā)展，如何影響用藥療效方面，達(dá)到了一個(gè)相對(duì)比較自由的狀態(tài)。
針對(duì)一個(gè)具體的病，一個(gè)具體的藥，「哲源科技」的科學(xué)家們可以把用藥前后患者的上千個(gè)數(shù)字化儀表盤數(shù)據(jù)拿出來做各種組合的分析，去分析響應(yīng)患者和不響應(yīng)患者到底是哪些生命功能層面出現(xiàn)了差異，去解釋疾病，解釋藥物響應(yīng)，解釋耐藥。
AI+臨床試驗(yàn)
有了基因組學(xué)和數(shù)字孿生技術(shù)后，AI制藥公司就可以突破藥物發(fā)現(xiàn)階段、參與AI制藥久未觸達(dá)的——臨床試驗(yàn)。
由全球規(guī)模最大的生物技術(shù)行業(yè)組織之一BIO（Biotechnology Innovation Organization）、Informa Pharma Intelligence、QLS聯(lián)合發(fā)布報(bào)告顯示：過去十年，藥物開發(fā)項(xiàng)目從1期臨床到獲得美國(guó)FDA批準(zhǔn)上市的成功率平均為7.9%。
圖片來源：《Clinical Development Success Rates and Contributing Factors 2011–2020》. Retrieved Feb, 2021, from https://www.bio.org/clinical-development-success-rates-and-contributing-factors-2011-2020
很多情況下，臨床試驗(yàn)成功與否與臨床受試者的選擇有關(guān)。阿斯利康提出的5R框架中的第四個(gè)R就是Right patient。
一旦進(jìn)入臨床，化合物可能會(huì)因錯(cuò)誤選擇給患者的劑量而失效。此外，化合物可能因機(jī)制失效而失效，即藥物靶向的機(jī)制在生理或病理生理（級(jí)聯(lián)）機(jī)制中缺乏足夠的相關(guān)性，這決定了下游的總體臨床療效。
正是深刻感受到臨床試驗(yàn)失敗之痛，在數(shù)字孿生人仿真臨床試驗(yàn)上，全球的監(jiān)管機(jī)構(gòu)甚至走在了技術(shù)之前。
數(shù)字孿生可以仿真人類相同的生理活動(dòng)，當(dāng)科學(xué)家把“電子化的藥物”給虛擬人使用后，便可以在計(jì)算機(jī)上觀察藥物的效果，為藥物選擇正確的病人。
美國(guó)FDA和歐洲EMA都已建立計(jì)算機(jī)建模和仿真研究工作組。FDA認(rèn)為，雖然當(dāng)前評(píng)價(jià)產(chǎn)品安全有效性的仍然依賴實(shí)驗(yàn)室模型、動(dòng)物模型和臨床數(shù)據(jù)，但未來，通過建立細(xì)胞、組織和系統(tǒng)的計(jì)算機(jī)模型較好的預(yù)測(cè)醫(yī)療產(chǎn)品的安全有效性；通過建立虛擬病人模型用于測(cè)試醫(yī)療產(chǎn)品；通過計(jì)算機(jī)模型模擬臨床試驗(yàn)方法顯示治療效果、患者特性及疾病變量的內(nèi)部關(guān)系等將成為主要方法。
「哲源科技」在PD-1/PD-L1單抗領(lǐng)域就模擬了臨床試驗(yàn)，根據(jù)幾百例真實(shí)患者數(shù)據(jù)，得出藥物敏感和耐藥特征，并在2萬例以上數(shù)字孿生病人庫進(jìn)行大規(guī)模模式識(shí)別和仿真，完成了31個(gè)癌種的PD-1/PD-L1單抗單藥響應(yīng)情況的預(yù)測(cè)。值得一提的是，「哲源科技」的團(tuán)隊(duì)不僅對(duì)響應(yīng)不響應(yīng)做了二分法的判斷，而且對(duì)每一個(gè)腫瘤病理型的4種臨床響應(yīng)情況（完全緩解CR、 部分緩解PR、疾病穩(wěn)定SD、疾病進(jìn)展PD）分別進(jìn)行了預(yù)測(cè)。與目前國(guó)內(nèi)各家藥廠普遍獲批的適應(yīng)癥做對(duì)照，確實(shí)可以獲得與實(shí)際臨床試驗(yàn)相似的結(jié)果。
數(shù)字孿生技術(shù)能讓治病也變得“千人千面”。
「哲源科技」已經(jīng)掌握的臨床試驗(yàn)仿真技術(shù)能力，可以為PD-1/PD-L1抑制劑提供更加精準(zhǔn)的研發(fā)策略：
1. 為PD-1/PD-L1抑制劑選擇差異化的適應(yīng)癥或人群特征；
2. 為目標(biāo)適應(yīng)癥提供全新的機(jī)制性生物標(biāo)志物，精準(zhǔn)入組適用患者；
3. 為目標(biāo)適應(yīng)癥評(píng)估耐藥情況，并基于耐藥機(jī)制精準(zhǔn)推薦聯(lián)用方案，最大化可獲益患者范圍；
4. 在臨床試驗(yàn)早期階段建立特異性藥敏模型，幫助在后續(xù)的臨床試驗(yàn)階段落地藥物的伴隨診斷方案。
你的人生岔路口
沒有人能拒絕AI制藥的美好前景。
無論是為了解決人類重大疾病，攻克新冠肺炎、艾滋病這樣缺乏特效藥的疾病，還是為了降低藥企的研發(fā)成本，讓患者用到更便宜的藥物，我們都希望AI制藥項(xiàng)目能盡快產(chǎn)業(yè)化。
人們總說“人生如棋”。實(shí)際上，我們每個(gè)人生來都是一盤殘局，接下來如何走棋，事關(guān)生老病死。我們希望AI制藥能運(yùn)用“千人千藥”的能力，幫助每一個(gè)人贏得“這場(chǎng)棋局”。
來源于：良醫(yī)財(cái)經(jīng)
