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酶，是生命不可缺少的核心物質(zhì)?；蚓庉嫛⒏杉?xì)胞技術(shù)、靶向藥物……生命科學(xué)中的諸多關(guān)鍵技術(shù)和產(chǎn)品制造，都離不開(kāi)酶。隨著現(xiàn)代生物技術(shù)的快速發(fā)展，科學(xué)家們對(duì)酶的理解更深入，利用酶、改造酶，這種“綠色制造”，不僅能改善人類的生活，也開(kāi)啟了設(shè)計(jì)生命的大門。
1.發(fā)現(xiàn)與認(rèn)識(shí)酶，一個(gè)久遠(yuǎn)的故事
人們對(duì)酶的認(rèn)識(shí)，或許可以從酒開(kāi)始講起。有一種觀點(diǎn)認(rèn)為酒是這樣起源的：古代勞動(dòng)人民有了富余的糧食后，將它們存在空的桑樹(shù)洞里。時(shí)間久了，糧食就變成了一種具有香味的液體。后來(lái)，這種無(wú)意的發(fā)現(xiàn)就變成了有意識(shí)的行為，釀酒由此而生。但那時(shí)的人們并不清楚，釀酒的過(guò)程就是人類最早利用酶的開(kāi)端——糧食中的糖類之所以能夠變?yōu)榫凭褪敲冈谄鹱饔谩?/p>
今天，我們已經(jīng)知道，酶，是一類由細(xì)胞產(chǎn)生的生物大分子催化劑。
酶的本質(zhì)是具有催化效能的蛋白質(zhì)，它們的空間結(jié)構(gòu)復(fù)雜而多樣。當(dāng)一種物質(zhì)需要轉(zhuǎn)化為另一種物質(zhì)時(shí)，有時(shí)需要先達(dá)到一個(gè)很高的能量級(jí)別，有的化學(xué)反應(yīng)因?yàn)樾枰竭^(guò)這個(gè)像高山一樣的能級(jí)，遂“望而卻步”或“緩緩而行”；而大自然會(huì)使用酶來(lái)削低這座山的高度，加速轉(zhuǎn)化過(guò)程，科學(xué)家們稱它為“生物催化”。目前已知的酶可以催化超過(guò)數(shù)千種生化反應(yīng)。正因?yàn)橛忻傅拇嬖?，生物才能進(jìn)行生長(zhǎng)、代謝、發(fā)育、繁殖等生命活動(dòng)。
從無(wú)意識(shí)地利用，到科學(xué)地認(rèn)知，人們對(duì)酶的認(rèn)識(shí)經(jīng)歷了一個(gè)漫長(zhǎng)而久遠(yuǎn)的過(guò)程。
19世紀(jì)，人們逐步發(fā)現(xiàn)食物在胃中能夠被消化，植物的提取液可以將淀粉轉(zhuǎn)化為糖等現(xiàn)象，從而初步認(rèn)識(shí)了酶的催化作用。1878年，生理學(xué)家WilhelmFriedrichkühne首次提出了酶的概念。1897年，德國(guó)科學(xué)家EduardBuchner開(kāi)始對(duì)不含細(xì)胞的酵母提取液進(jìn)行發(fā)酵研究，最終證明發(fā)酵過(guò)程并不需要完整的活細(xì)胞存在。這一發(fā)現(xiàn)打開(kāi)了通向現(xiàn)代酶學(xué)與現(xiàn)代生物化學(xué)的大門，其本人也因“發(fā)現(xiàn)無(wú)細(xì)胞發(fā)酵及相應(yīng)的生化研究”而獲得了1907年的諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
人們?cè)谡J(rèn)識(shí)到酶是一類不依賴于活體細(xì)胞的物質(zhì)后，開(kāi)始鑒定其生化組成成分。1926年，美國(guó)生物化學(xué)家JamesBatchellerSumner分離獲得了尿素酶的晶體，首次提出酶是蛋白質(zhì)。1930年，JohnHowardNorthrop和WendellMeredithStanley通過(guò)對(duì)胃蛋白酶、胰蛋白酶和胰凝乳蛋白酶等消化性蛋白酶的研究，最終確認(rèn)酶是蛋白質(zhì)。以上三位科學(xué)家因此獲得1946年度諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。
為了研究酶分子的精妙結(jié)構(gòu)，探究它的催化原理，科學(xué)家可通過(guò)X射線晶體學(xué)、冷凍電鏡等手段研究酶的三維結(jié)構(gòu)。1965年，第一個(gè)獲得結(jié)構(gòu)解析的酶分子——溶菌酶的發(fā)表，標(biāo)志著酶結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究的開(kāi)始，使酶在分子水平上的工作機(jī)制解析成為可能，從而可引導(dǎo)人們對(duì)酶進(jìn)行分子改造，拓展酶的用途。
2.酶，生命功能的執(zhí)行者
隨著研究的深入，大家發(fā)現(xiàn)，酶對(duì)于生命體是如此重要——不要以為“催化”只是一個(gè)化工上的名詞，生命就是一場(chǎng)盛大的化學(xué)事件，人體是一個(gè)極其復(fù)雜的“生物化學(xué)反應(yīng)器”，由酶驅(qū)動(dòng)的生化反應(yīng)網(wǎng)絡(luò)奠定了生命活動(dòng)的核心基礎(chǔ)。
其中，我們首先要說(shuō)到酶的最大作用——高效的催化劑。在生命體中，每分每秒都在發(fā)生催化反應(yīng)。比如，人類吃的食物并不直接提供能量，而是要將食物中的葡萄糖進(jìn)行氧化，才能釋放能量，以維持生物體的體溫，并為生命活動(dòng)提供能源。
如果沒(méi)有酶的參與，在常溫常壓條件下，實(shí)現(xiàn)這一系列的反應(yīng)，需要幾年甚至更長(zhǎng)的時(shí)間——如果沒(méi)有酶，消化一口饅頭可能要一年時(shí)間。若要加快反應(yīng)速度，就必須使用三百度以上的高溫，而這在生物體內(nèi)是不可能實(shí)現(xiàn)的。我們體內(nèi)一些酶，可以將底物轉(zhuǎn)化為產(chǎn)物的速率提高數(shù)百萬(wàn)倍到上億倍。正是在一系列酶的催化作用下，葡萄糖氧化的過(guò)程，才能在常溫常壓下瞬間完成。
一些酶促反應(yīng)會(huì)與我們的感知不經(jīng)意相交，是它們讓我們感受到酸甜苦辣。例如，當(dāng)我們反復(fù)咀嚼饅頭或米飯，舌頭即會(huì)感知甜味，這是由于唾液腺分泌的淀粉酶，促使淀粉部分分解為麥芽糖。
而酶的存在也能解釋很多現(xiàn)象。比如，為什么有的人飲酒會(huì)“上臉”，有些人則不會(huì)？為什么人會(huì)“宿醉”？這與兩個(gè)酶關(guān)聯(lián)甚重：肝中的乙醇脫氫酶負(fù)責(zé)將酒中的乙醇氧化為乙醛，生成的乙醛進(jìn)一步在乙醛脫氫酶的催化下轉(zhuǎn)變?yōu)闊o(wú)害的乙酸。有的人乙醇脫氫酶活性高，則飲酒后乙醛水平迅速升高，乙醛使毛細(xì)血管擴(kuò)張，表現(xiàn)為人的面部潮紅；可若他（她）體內(nèi)的乙醛脫氫酶活性較低，那么難以轉(zhuǎn)化的乙醛在體內(nèi)堆積，會(huì)導(dǎo)致宿醉，甚至造成肝損傷。
這些特點(diǎn)讓酶與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)密不可分。例如，醫(yī)生可以通過(guò)檢測(cè)人體特定的酶的含量，來(lái)判斷疾病的狀況。例如，轉(zhuǎn)氨酶異常升高時(shí)，指示肝臟可能受了損。測(cè)定一組酶，比較不同酶的變化，為臨床診斷提供依據(jù)，稱為酶譜檢測(cè)。再比如，心肌酶譜綜合了心肌的多種酶，心肌細(xì)胞壞死時(shí)，釋放到血清中的心肌酶會(huì)發(fā)生異常。檢測(cè)這些心肌酶，對(duì)診斷心肌梗死以及評(píng)價(jià)溶栓治療效果有一定的臨床價(jià)值。
而酶，也成為治病的藥物。鏈激酶、尿激酶作為溶栓治療的常用藥物，已有數(shù)十年的臨床應(yīng)用歷史。鏈激酶是第一個(gè)用于臨床的溶栓藥物蛋白酶，但它在體內(nèi)的半衰期短，且生產(chǎn)成本高。將鏈激酶用基因工程的手段進(jìn)行改造，得到重組鏈激酶，作用時(shí)間延長(zhǎng)，易于生產(chǎn)且更安全可控。
3.酶，日常生活的“幫手”，生物制造的“芯片”
除了催化的高效性，酶還具有很多特點(diǎn)。
酶的一個(gè)重要特點(diǎn)是專一。通常，一種酶只催化一種物質(zhì)、發(fā)生一種反應(yīng)，或者化學(xué)結(jié)構(gòu)類似物質(zhì)的相同反應(yīng)，對(duì)其他物質(zhì)則不會(huì)產(chǎn)生催化作用。這也保證了酶在我們體內(nèi)不會(huì)“亂來(lái)”——如葡萄糖氧化酶，只催化葡萄糖的醛基氧化為葡萄糖酸，而不會(huì)催化葡萄糖的其他基團(tuán)，亦不會(huì)催化其他物質(zhì)的氧化反應(yīng)。生物體在不斷的進(jìn)化過(guò)程中賦予各種酶專屬的功能，一旦由于某些原因造成某一種酶的缺失，或催化活性低下，生物的新陳代謝就會(huì)紊亂，可能導(dǎo)致疾病甚至死亡。這也是很多疾病產(chǎn)生的原因之一。
酶還具有分子結(jié)構(gòu)多樣性的特點(diǎn)。酶分子通常比需要進(jìn)行反應(yīng)的底物大得多，其結(jié)構(gòu)中只有一小部分（大約1~10個(gè)氨基酸）直接與底物相作用，被稱為催化位點(diǎn)，數(shù)個(gè)催化位點(diǎn)組成酶的活性中心，而酶的其余部分支撐了活性中心，使酶能夠根據(jù)環(huán)境做出部分改變。
酶的另一個(gè)特征是結(jié)構(gòu)與功能的易變性。多數(shù)酶需要溫和的條件來(lái)確保高效的催化效能，當(dāng)超出適宜的溫度和酸堿度范圍后，酶的活性會(huì)顯著下降。一些分子也可以影響酶的活性，如酶抑制劑能降低酶的活性，而酶激活劑能提高酶的活性。如今，許多藥物都是酶的抑制劑，例如一些癌癥靶向藥，就是通過(guò)抑制一些“失控”的酶來(lái)治療腫瘤。
酶也是脆弱的，被加熱或與化學(xué)變性劑接觸時(shí)，酶原有的結(jié)構(gòu)被打亂，活性也隨之喪失。當(dāng)然，也存在一些極端情況，比如生活在火山環(huán)境中的細(xì)菌體內(nèi)的酶具有很強(qiáng)的耐熱性；又如胃蛋白酶在胃液極酸的條件下才具有良好的催化活性。
這樣的特性，讓酶在人們的日常生活和現(xiàn)代工業(yè)中也具有重要作用。
我們的日常生活離不開(kāi)酶。比如開(kāi)門七件事“柴米油鹽醬醋茶”中，醬油、醋、茶葉的發(fā)酵都離不開(kāi)酶。在醬油釀造中，通過(guò)微生物所產(chǎn)生的酶，加速完成了蛋白質(zhì)水解、淀粉糖化、有機(jī)酸發(fā)酵等各類生化反應(yīng)；豆瓣醬、醋、腐乳、酸奶等的生產(chǎn)，離不開(kāi)各種微生物中的酶。再比如洗衣粉也離不開(kāi)酶。衣物上常見(jiàn)的污漬，比如奶、蛋、果汁、汗?jié)n都含有蛋白質(zhì)，很難被表面活性劑或其他助洗劑分解去除。只有在其中添加蛋白酶，把污垢中的蛋白質(zhì)先分解成可溶性的肽或氨基酸，才能讓衣服干凈如新。
對(duì)現(xiàn)代工業(yè)而言，酶，也是綠色生物制造的核心“芯片”。由于酶具有高催化效率、高度的專一性、作用條件溫和、可生物降解等優(yōu)點(diǎn)，在工業(yè)制造中可減少原料和能源的消耗，降低廢棄物的排放，具有綠色制造和可持續(xù)發(fā)展的典型特征。
例如，藥廠用特定的合成酶來(lái)合成抗生素；纖維素被纖維素酶分解后進(jìn)行發(fā)酵生產(chǎn)生物燃料。在科學(xué)研究中，基因操作的“分子剪刀”“縫合器”與“精準(zhǔn)編輯器”本質(zhì)都是酶；塑料垃圾也可以找到或者改造出對(duì)應(yīng)的高效酶使其完全降解，這樣的例子舉不勝舉。有研究表明，工業(yè)生產(chǎn)中平均每使用1公斤酶制劑，能夠減少100公斤的二氧化碳排放，而生產(chǎn)1公斤酶制劑，平均產(chǎn)生的碳排放量不足10公斤——這為“碳達(dá)峰”“碳中和”的到來(lái)提供了良好的解決方案。
4.從天然酶到人工酶，酶研究始于足下
酶是大自然給予我們?nèi)祟惖酿佡?zèng)。在自然界數(shù)億年的進(jìn)化過(guò)程中，酶分子形成了復(fù)雜的結(jié)構(gòu)，以行使各自的功能。從生物體找尋適宜屬性的天然酶是目前工業(yè)用酶的重要來(lái)源。自然環(huán)境中的微生物具有豐富的多樣性，1克土壤中含約1000～100000種微生物，酶在自然選擇壓力下還在不斷地進(jìn)化與演變，使自然界的酶資源寶庫(kù)不斷豐富。
直接從環(huán)境樣本中篩選與鑒定新酶是重要的酶發(fā)掘手段之一，比如20世紀(jì)70年代，科學(xué)家們從熱泉中篩選到耐高溫的DNA聚合酶，成為現(xiàn)代生命科學(xué)研究不可或缺的PCR技術(shù)基礎(chǔ)。而近年來(lái)新方法學(xué)的突破，例如大規(guī)?；驕y(cè)序技術(shù)、基因人工合成技術(shù)、高通量篩選技術(shù)，使科學(xué)家們也開(kāi)始使用數(shù)據(jù)挖掘的手段來(lái)發(fā)掘新酶。
為了構(gòu)建整體化酶資源體系，實(shí)現(xiàn)酶資源的分析、評(píng)價(jià)和利用，中國(guó)科學(xué)院戰(zhàn)略生物資源專項(xiàng)支持了多個(gè)研究所，共同聯(lián)合建立了覆蓋上千種不同工業(yè)反應(yīng)的酶庫(kù)，迄今已支持了數(shù)十家行業(yè)龍頭和新興科技企業(yè)的技術(shù)升級(jí)與產(chǎn)業(yè)發(fā)展，為我國(guó)酶資源產(chǎn)業(yè)化變革升級(jí)提供了重要戰(zhàn)略支撐。
雖然天然酶資源豐富，但它們能催化的反應(yīng)與工業(yè)上的需求仍存在差距?？茖W(xué)家們也在不斷地學(xué)習(xí)自然，創(chuàng)制滿足特定需求的人工酶。為了滿足生物制造業(yè)的高效能、高強(qiáng)度、操作柔性的要求，工業(yè)酶應(yīng)具有優(yōu)異的酸堿、溫度、離子強(qiáng)度、有機(jī)溶劑及底物耐受性能，能夠在較寬的過(guò)程參數(shù)下發(fā)揮催化作用。因此，理解工業(yè)環(huán)境下酶的催化行為，并開(kāi)展適應(yīng)性改造，使其發(fā)揮最大催化潛力，成為亟須破解的瓶頸。
為此，科學(xué)家們發(fā)展了酶工程技術(shù)，將酶分子進(jìn)行改造與重新設(shè)計(jì)，從而改善酶的性能，使其能夠用于工業(yè)環(huán)境。該領(lǐng)域的領(lǐng)軍人物FrancesH.Arnold創(chuàng)立了模擬自然的定向進(jìn)化方法，也因此項(xiàng)技術(shù)的發(fā)明獲得了2018年諾貝爾化學(xué)獎(jiǎng)。定向進(jìn)化在眾多酶的改造上取得了重大成功，例如，重要的一線降血糖藥物西格列汀就是由人工改造的酶所合成。
對(duì)酶的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究，使人們能夠從結(jié)構(gòu)的角度理解酶的功能，分子動(dòng)力學(xué)模擬為酶催化的動(dòng)態(tài)過(guò)程提供信息，而人工智能技術(shù)則可對(duì)酶分子的結(jié)構(gòu)進(jìn)行預(yù)測(cè)。這些技術(shù)的結(jié)合，使科學(xué)家們能夠以更精巧的方式對(duì)酶進(jìn)行設(shè)計(jì)。例如，中科院微生物所的研究人員即利用多尺度計(jì)算酶設(shè)計(jì)技術(shù)，實(shí)現(xiàn)了系列手性氨基酸的大規(guī)模工業(yè)生產(chǎn)。但在酶的結(jié)構(gòu)與功能的生物物理機(jī)制尚未被完全解析的情況下，設(shè)計(jì)高性能的酶仍存在巨大的挑戰(zhàn)。
目前，天然酶與人工酶一起實(shí)現(xiàn)了眾多高價(jià)值產(chǎn)品的生物合成，生物催化正處于第三次發(fā)展浪潮中，酶改造的進(jìn)程也在大幅加快?？梢灶A(yù)見(jiàn)，隨著人們對(duì)酶結(jié)構(gòu)與功能關(guān)系認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及人工智能的迅速發(fā)展，酶的設(shè)計(jì)與合成將更為快速、理性、精準(zhǔn)，酶催化功能改善的幅度和范圍也將進(jìn)一步拓展。酶的綠色與可持續(xù)的特征將進(jìn)一步凸顯，助力我們享受更美好的生活。
文章的最后，我請(qǐng)讀者和我一起思考一個(gè)問(wèn)題：如果酶能設(shè)計(jì)，那么生命呢？
生命是一個(gè)多層次的復(fù)雜系統(tǒng)。若要人工合成生命，需要自下而上的工程化體系，而酶則是該體系的底層基礎(chǔ)。循此理念，近期中國(guó)科學(xué)家完成了二氧化碳合成淀粉的研究。其中，人工設(shè)計(jì)的新酶——甲醛聚合酶，打通了在生物體外無(wú)機(jī)碳到有機(jī)碳的關(guān)鍵通路。由于地球生物是碳基生命，該工作將大自然中的無(wú)機(jī)碳轉(zhuǎn)換為生命體中的有機(jī)碳，為創(chuàng)造生命提供了能量輸入的基礎(chǔ)，實(shí)現(xiàn)了合成生命的重要一步。
從基因到蛋白質(zhì)，再到細(xì)胞，最終組合形成生物體——生命的設(shè)計(jì)之路還很遙遠(yuǎn)，而酶學(xué)研究的工作恰始于足下。
（作者：吳邊系中科院微生物研究所研究員，李濤系該所博士生）
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