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單克隆抗體（mAbs）作為治療手段的潛力是毋庸置疑的。目前，mAbs市場的規(guī)模預(yù)計在1500億美元左右。2021年，前10大暢銷藥物中有5種是mAbs，預(yù)計未來五年這一趨勢將保持不變。自然，制藥行業(yè)看到了mAbs的爆發(fā)，這推動了新方法的發(fā)展，以改善和完善抗體管線。
人工智能（AI）和深度學(xué)習(xí)已經(jīng)改變了小分子藥物設(shè)計的多個方面。該領(lǐng)域的最新進展現(xiàn)在也影響到更復(fù)雜的任務(wù)，如抗體的設(shè)計和優(yōu)化。
因此，2022年出現(xiàn)了突破，以色列Biolojic design創(chuàng)造的首個計算設(shè)計抗體進入臨床試驗，進一步激發(fā)了生物制藥公司的興趣。
傳統(tǒng)上，mAbs最初是通過實驗技術(shù)發(fā)現(xiàn)的（hit identification, HI），如雜交瘤細(xì)胞篩選、酵母或噬菌體展示的高通量平臺。這個過程之后，是計算引導(dǎo)的突變或抗體序列的進化（hit to lead, or H2L, optimisation)，以改善結(jié)合和其他特性。
盡管該領(lǐng)域還處于初級階段，但幾家AI公司在過去幾年里取得了有意義的進展?，F(xiàn)在，行業(yè)有足夠的案例研究來證明AI引導(dǎo)的HIT進化對改善結(jié)合、溶解度、產(chǎn)量和免疫原性等方面的好處。
因此，先導(dǎo)優(yōu)化或分子進化產(chǎn)品在初創(chuàng)企業(yè)中相對更常見。然而，也有少數(shù)公司正在從靶點/抗原著手進行候選基因的從頭設(shè)計，而不需要耗時和昂貴的實驗方法，這可能會改變游戲規(guī)則。
公司間如何以不同方式使用AI加速抗體發(fā)現(xiàn)，這值得行業(yè)關(guān)注。比較有代表性的包括以下幾家：
該公司成立于2018年，總部位于波士頓，目前已融資4.2億美元。Generate Bio結(jié)合了基于序列和結(jié)構(gòu)的方法，對各種蛋白質(zhì)進行從頭設(shè)計，包括具有所需特性的抗體。除了專有的生成式AI，該公司還有自己的自動化平臺，可以在迭代中快速合成和測試抗體。
這家總部位于加利福尼亞的公司成立于2019年，到目前為止籌集了約1億美元。他們開發(fā)了一個綜合平臺，結(jié)合了使用無細(xì)胞系統(tǒng)的高通量合成和抗體優(yōu)化AI平臺（antibody optimisation AI platform）建議的抗體測試。
BigHat采用基于序列的方法，這需要通過其他途徑發(fā)現(xiàn)的HIT數(shù)據(jù)或抗體的初始序列。然后，將初始抗體序列借助機器學(xué)習(xí)（ML）模型進行優(yōu)化，如與靶點的結(jié)合、溶解度、免疫原性和產(chǎn)量等。在每個測試周期中生成的數(shù)據(jù)用于更新AI/ML模型，以進行下一個迭代周期。
BigHat于2022年收購Frugi Biotechnology，后者是一家開發(fā)高成本和高質(zhì)量無細(xì)胞蛋白合成（CFPS）技術(shù)的公司。他們有五個內(nèi)部管線和合作項目。
這家成立于2009年的以色列公司，采用基于結(jié)構(gòu)的方法，他們的模型在數(shù)百萬抗體-抗原對上進行訓(xùn)練，以便從現(xiàn)有的人類抗體中識別針對所需目標(biāo)的模板抗體。然后，它使用不同的ML模型來預(yù)測突變，并指導(dǎo)識別模板抗體的優(yōu)化，以提高親和力和其他生物物理特性。
盡管上述三家公司都是最具發(fā)展?jié)摿Φ墓?，但該領(lǐng)域仍在快速發(fā)展。目前，AI抗體領(lǐng)域已經(jīng)出現(xiàn)一長串的Biotech名單。
觀察到這些平臺的潛力，Biopharma已經(jīng)開始探索與少數(shù)公司的合作，并建立內(nèi)部能力。例如，今年1月，安進選擇和Generate Bio攜手，針對5個靶點研究開發(fā)蛋白質(zhì)療法。
根據(jù)該協(xié)議，安進將向Generate Bio支付5000萬美元的預(yù)付款，合作潛在總金額將超過19億美元。更早前的2021年7月，安進以9億美元的價格收購Teneobio，進一步增強抗體技術(shù)?，F(xiàn)階段來看，安進旨在將積累的基礎(chǔ)和Generate Bio的AI平臺深度結(jié)合，實現(xiàn)更高效的抗體藥物開發(fā)。
2020年，Chugai（中外制藥）宣布數(shù)字化戰(zhàn)略CHUGAI DIGITAL VISION 2030，目標(biāo)是利用數(shù)字技術(shù)，提高成功發(fā)現(xiàn)藥物的可能性。此前，Chugai的發(fā)明的抗體相關(guān)技術(shù)平臺，幾乎涵蓋抗體的各方面。2021年3月，Chugai發(fā)布了其內(nèi)部AI平臺MALEXA-LI的抗體發(fā)現(xiàn)結(jié)果。
值得注意的還有基因泰克。2021年8月，基因泰克對AI抗體賽道展露出強烈興趣，收購了Prescient Design。這家公司擁有深度學(xué)習(xí)蛋白質(zhì)設(shè)計平臺和廣泛的專業(yè)知識，可幫助識別和設(shè)計抗體，最終目標(biāo)是在計算機上快速設(shè)計候選治療藥物。
阿斯利康、輝瑞、默沙東、梯瓦四家藥企則嘗試建立更廣泛的聯(lián)盟。2021年10月，他們與亞馬遜、以色列生物技術(shù)基金（IBF）合作，推出AION Labs作為加速AI驅(qū)動抗體發(fā)現(xiàn)的孵化器。AION Labs將為早期創(chuàng)業(yè)團隊提供資金和技術(shù)支持。
從數(shù)十億個潛在抗體序列中選擇候選藥物可能需要數(shù)年時間，費用昂貴，并且在許多情況下無法識別功能性抗體。按照設(shè)想，AION Labs將在全球范圍內(nèi)，尋找治療性抗體全新計算設(shè)計相關(guān)的生物醫(yī)學(xué)科學(xué)家和發(fā)明家。
與小分子AI藥物研發(fā)生態(tài)系統(tǒng)相比，AI抗體領(lǐng)域的發(fā)展方式有所不同。
AI在抗體藥物領(lǐng)域的應(yīng)用是遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于小分子領(lǐng)域的。一方面，抗體的結(jié)構(gòu)與功能的對應(yīng)關(guān)系復(fù)雜，另一方面，抗體數(shù)據(jù)獲取困難導(dǎo)致缺乏。
因此，那些“閉環(huán)”公司將高通量試驗與AI技術(shù)相結(jié)合，將優(yōu)于計算機平臺本身。通過學(xué)習(xí)小分子AI領(lǐng)域的發(fā)展，大多數(shù)抗體公司也開始專注于內(nèi)部管線，這些資產(chǎn)可以提供的顯著優(yōu)勢，而不是單純的服務(wù)模式。
考慮到為抗體等復(fù)雜分子建立AI模型的復(fù)雜性，參與者的數(shù)量很可能明顯少于小分子AI領(lǐng)域。故而數(shù)據(jù)集的有限可用性，使這些“閉環(huán)”公司更有吸引力，因為他們不斷生成自己的數(shù)據(jù)來改善預(yù)測。
最近的里程碑，包括AI公司和制藥公司之間的幾項大型交易，通過并購?fù)顺鰴C會，吸引投資者進一步探索該領(lǐng)域的潛在投資機會。不過，AI抗體發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域距離達到AI小分子發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的成熟水平，還有三四年的時間。
盡管如此，對于生物制藥來說，這是激動人心的時刻，這些AI平臺正在影響現(xiàn)狀并改變我們發(fā)現(xiàn)藥物的方式。隨著ML算法的突破、計算能力的增長，測序技術(shù)和生物合成技術(shù)的普及，ML算法開始擁有前所未有的生物學(xué)數(shù)據(jù)規(guī)模。
2022年7月，DeepMind對外稱，其通過AlphaFold 2成功預(yù)測了來自100萬個物種的約2億種蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，幾乎涵蓋地球上所有已知的蛋白質(zhì)。合作方歐洲生物信息研究所（EMBL-EBI）確認(rèn)，這些蛋白結(jié)構(gòu)中35%是高度準(zhǔn)確的（達到了實驗室測定的結(jié)構(gòu)精度），80%的可靠性足以用于多項后續(xù)的研究和分析。
可以預(yù)期，AI技術(shù)應(yīng)用于抗體領(lǐng)域已經(jīng)成勢。無論是發(fā)現(xiàn)新抗原、抗體，還是優(yōu)化抗體、從頭生成抗體/蛋白質(zhì)，AI的應(yīng)用將為生物制藥打開新的空間。
